| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Zatrucie Amanita phalloides i leczenie sylibininą
|
2 Pacjentów z historią sugerującą zatrucie Amanita phalloides, Terytorium Stołeczne Australii i Nowa Południowa Walia, 1999-2012* | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Pacjent | Ilość spożytych grzybów | Początek objawów | Szczytowe nieprawidłowe wyniki testów czynności nerek i wątroby | Leczenie | Rokowanie śmierci** | Wynik |
A | 1 | 8,5 h | Cr, 137 µmol/L; ALT, 7814 U/L; INR, 3,4; La, 4,6 mmol/L | IV płyny, analgezja, antyemetyki, MDAC, NAC, penicylina, sylibinina (36 h po spożyciu) następnie sylimaryna, podanie ICU, opieka jednostki przeszczepiającej wątrobę | Nie | Przeżył, brak następstw |
B | 10 | 9 h | Cr, 192 µmol/L; ALT, 3914 U/L; INR, 2,2; La, 16 mmol/L | IV płyny, penicylina, sylibinina (23 h po spożyciu) następnie sylimaryna, podanie ICU, opieka jednostki przeszczepiającej wątrobę | Nie | Zmarł 6 dni po spożyciu (szok, ostry obrzęk brzucha i mózgu; wystąpiła niewydolność wątroby) |
C | 1 | 8,5 h | Cr, 98 µmol/L; ALT, 4913 U/L; INR, 1,7; La, 1,6 mmol/L | IV płyny, antyemetyki, analgezja, MDAC, NAC, penicylina, sylibinina (46 h po spożyciu) | Nie | Przeżył, brak następstw |
D | 2 | 11 h | Cr, 88 µmol/L; ALT, 3701 U/L; INR, 1,7; La, 2,3 mmol/L | IV płyny, penicylina, sylibinina (21 h po spożyciu), cymetydyna, antybiotyki i przeciwgrzybowe, opieka jednostki przeszczepiającej wątrobę | Nie | Przeżył |
E | Niejasna, różne grzyby spożyte w dwóch posiłkach | 25 h po pierwszym posiłku; 9 h po drugim posiłku | Cr, 73 µmol/L; ALT, 7067 U/L; INR, 2,6; La, 4,4 mmol/L | IV płyny, MDAC, acetylocysteina, sylibinina (31 h po drugim posiłku), podanie ICU, opieka jednostki przeszczepiającej wątrobę | Nie | Przeżył, trwałe, ale bezobjawowe zapalenie wątroby na ostatnim przeglądzie (5 dni po spożyciu) |
F | Niejasna; być może 8-10 | 10 h | Cr, 179 µmol/L; ALT, 7253 U/L; INR, 8,4; La, 18 mmol/L | IV płyny, NAC, MDAC, sylibinina (19 h po spożyciu), podanie ICU, opieka jednostki przeszczepiającej wątrobę, produkty plazmowe | Nie (zmarł wcześnie) | Zmarł 2,5 dnia po spożyciu, piorunująca niewydolność wątroby i kwasica mlekowa |
G | Niejasna | Nieznany; miał objawy przez 48 h przed prezentacją | Cr, 232 µmol/L; ALT, 3793 U/L; INR, 12,6; La, 13,4 mmol/L | IV płyny, następnie heparyna i międzyszpitalne przeniesienie w celu zbadania i leczenia stopy niedokrwiennej, która ustąpiła bez innej interwencji*** | Tak | Zmarł 4 dni po podejrzewanym czasie spożycia, piorunująca niewydolność wątroby i kwasica mlekowa |
H | Niejasna; być może 8-10 | 10 h | Cr, 119 µmol/L; ALT, 7511 U/L; INR, >12; La, 22 mmol/L | IV płyny, NAC, MDAC, sylibinina (19 h po spożyciu), podanie ICU, opieka jednostki przeszczepiającej wątrobę, produkty plazmowe | Tak (na podstawie końcowych wyników badania krwi) | Zmarł 3 dni po spożyciu, piorunująca niewydolność wątroby i kwasica mlekowa |
I | Niejasna | 14 h | Cr, 77 µmol/L; ALT, 63 U/L; INR, 1,0; La, 1,3 mmol/L | IV płyny, MDAC, NAC, sylibinina (23 h po spożyciu), podanie ICU | Nie | Przeżył, brak następstw |
J | 5 | 10 h | Cr, 111 µmol/L; ALT, 52 U/L; INR, 1,1; La, 1,5 mmol/L | IV płyny, MDAC, NAC, sylibinina (33 h po spożyciu), podanie ICU | Nie | Przeżył |
K | Kawałek grzyba | 12 h | Mocz i poziomy ALT łagodnie podwyższone | Obserwowany przez 4 h, brak uzupełnienia | Nie | Przeżył |
L | 1 | 6 h (bardzo łagodne) | Brak zmian | Obserwowany całą noc, brak postępu objawów | Nie | Przeżył |
ALT = aminotransferaza alaninowa w surowicy (przedział odniesienia, < 55 U/L). Cr = kreatynina w surowicy (przedział odniesienia, 60-110 µmol/L). ICU = oddział intensywnej terapii. INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany (przedział odniesienia, 0.8-1.2). IV = dożylnie. La = mleczan we krwi (przedział odniesienia, < 2.5 mmol/L). MDAC = wielokrotne dawki węgla aktywowanego. NAC = acetylocysteina. * Zatrucie było prawdopodobne u Pacjentów A-J (kliniczne lub mikologiczne cechy potwierdziły, że został spożyty A. phalloides) i być może u Pacjentów K oraz L (bardzo łagodne objawy i nieistotne zmiany chemiczne). ** Na podstawie narzędzi prognostycznych. *** Pacjent G przedstawiony przed 2005, więc nie otrzymał sylibininy. |
W ciągu 12-letniego okresu badań, przedstawiono 12 pacjentów z historią sugerującą zatrucie A. phalloides; u wszystkich rozwinęły się kliniczne cechy zatrucia i zostali przyjęci do szpitala (Ramka 2). Mediana wieku pacjentów wynosiła 36 lat (zakres międzykwartylowy, 27-51 lat; zakres, 2-88 lat) i ośmiu pacjentów było mężczyznami. Ośmiu z tych z prawdopodobnym zatruciem (na podstawie cech klinicznych i mikologicznych) nie było wieloletnimi mieszkańcami ACT a siedmiu było imigrantami (sześciu z Azji, jeden z Europy).
Wszyscy pacjenci spożyli dzikorosnące grzyby. Jeden pojawił się w szpitalu Sydney po zebraniu grzybów w Canberra, przetransportowaniu ich do domu a następnie włączeniu ich do posiłku. Dwoje spożyło grzyby w celach rekreacyjnych po błędnym zidentyfikowaniu ich jak rodzaju halucynogennego. Kolejny spożył grzyby uważane za A. phalloides (na podstawie informacji w kampaniach zdrowia publicznego) w celu otrucia się.
3 Czasowe zmiany w INR, poziomach ALT w surowicy i poziomach mleczanu we krwi u pacjentów z prawdopodobnym zatruciem Amanita phalloides. ALT = aminotransferaza alaninowa. INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany. * Zmiana z niebieskiej linii ciągłej na niebieską linię przerywaną wskazuje początek leczenia produktami plazmy. † Czas spożycia niejasny, więc czasy są szacunkowe. |
Dwóch pacjentów miało bardzo łagodne objawy i nieistotne zmiany biochemiczne, więc zatrucie A. phalloides uznano za możliwe. Pozostałych 10 miało prawdopodobnie zatrucie A. phalloides ze względu na znamienne objawy hepatotoksyczności (poziom aminotransferazy alaninowej [ALT] większy niż 10-krotność górnego limitu przedziału odniesienia) a siedmiu zostało przyjętych na oddział intensywnej terapii. Jedną pacjentkę doprowadzono do szpitala po 48 godzinach nieżytu żołądka i jelit lecz historia spożycia grzybów nie została odnotowana aż do około 4 godzin przed jej śmiercią. Sześciu pacjentów zostało przeniesionych z ACT do Australijskiej Państwowej Jednostki Przeszczepiania Wątroby w Sydney. Czterech pacjentów z prawdopodobnym zatruciem A. phalloides zmarło.
Zmiany czasowe w INR, surowiczych poziomach ALT i poziomach mleczanu we krwi są ukazane w Ramce 3. U większości pacjentów, wyraźne zmiany w poziomach INR i ALT nie nastąpiły aż do co najmniej 24 godzin po spożyciu grzyba. U dwóch pacjentów, którzy szybko zmarli, tempo wzrostu INR było wyraźniejsze w porównaniu z tym, którzy przeżyli, lecz nie zaobserwowano tego dla poziomów ALT. Tempo wzrostu poziomów mleczanu we krwi było również wyraźniejsze u pacjentów, którzy zmarli w porównaniu z tymi, którzy przeżyli. Początek podwyższonych poziomów INR i ALT zdaje się być opóźniony dla jednego z pacjentów, którzy zmarli i nie otrzymali sylibininy (Pacjent G); jednakże czas spożycia grzyba przez tego pacjenta był nieprecyzyjnie udokumentowany.
Wymierzone zostały wielorakie terapie, wliczając sylibininę dla wszystkich, z wyjątkiem jednego pacjenta z prawdopodobnym zatruciem A. phalloides. Zapas sylibininy wyczerpał się podczas leczenia jednego pacjenta, któremu następnie podano doustnie sylimarynę (Legalon [140 mg kapsułki sylimaryny], Madaus; standaryzowany wyciąg z nasion ostropestu, który zawiera sylibininę). Inne domniemane antidota, które były wymierzane obejmują dożylną acetylocysteinę (podawaną zgodnie z wytycznymi dawkowania dla zatrucia paracetamolem) oraz dożylną penicylinę (podawana w wysokich dawkach [0,25-1,0 milionowe jednostki/kg/dzień]). Pacjenci otrzymali także wielokrotne dawki węgla aktywowanego (50 gram co 6 godzin poprzez podawanie dojelitowe).
Utrzymanie zapasów sylibininy do leczenia pacjentów było wyzwaniem z powodu nagromadzenia wydarzeń. Z 10 prawdopodobnych zatruć, dziewięć nastąpiło przez ostatnie 4 lata okresu badań. W sześciu z tych przypadków, pacjentów zgłoszono w święto państwowe (Dzień Nowego Roku) - dwóch przy jednej okazji i czterech przy kolejnej. Dodatkowy zapas był pilnie potrzebny dla grupy czterech pacjentów, co wymagało ścisłej komunikacji z apteką, toksykologią kliniczną oraz współpracownikami centrum transplantacyjnego w innych stanach, oraz z firmą importującą (która natychmiast uruchomiła wystarczającą ilość zapasów). Jednakże, jeden z tylko trzech szpitali, który magazynował sylibininę podczas okresu badań znajduje się w Australii Południowej, ale nikt o tym nie wiedział w sieci Centrum Informacji Toksykologicznej, gdy pilnie poszukiwano kuracji dla grupy czterech pacjentów.
Z naszego doświadczenia podwyższony INR i poziomy mleczanu we krwi okazały się najlepszymi znacznikami prognostycznymi. Inne narzędzia prognostyczne (wymienione w Metodach) nie zapewniły użytecznego uprzedzenia przed śmiercią - spełniły one kryterium jedynie w ciągu kilku godzin od śmierci u czterech pacjentów, którzy zmarli. Jedna śmierć jest znacząca, ponieważ wartości INR i poziomy ALT sugerowały powstanie uszkodzenia wątroby, lecz pacjent miał postępującą ciężką kwasicę metaboliczną oraz hipoalbuminemię, i 6 dni po przyjęciu grzyba, wykształcił się ostry ból brzucha a następnie zmarł na obrzęk mózgu. Trzech pacjentów, którzy zmarli gwałtownie przez niewydolność wątroby miało również bardzo poważną kwasicę mleczanową (Ramka 3). Ciężka toksyczność przewodu pokarmowego może być istotną składową przyczyny śmierci i może komplikować przeszczep wątroby9. Toksyczność postępowała szybko u dwóch pacjentów, o których myślano, że spożyli największe dawki (około 8-10 grzybów). Z powodu małej ilości pacjentów, nie było można zbadać skuteczności leczenia.
Ta seria przypadków pokazuje, że zatrucie Amanita phalloides jest trwającym problemem zdrowia publicznego. Jest to również pierwszy raport o stosowaniu sylibininy w Australii do zatruć Amanita phalloides. Pomimo dostępności sylibininy, wiele spożyć od roku 2000 do 2012 doprowadziło do poważnych zatruć, wliczając cztery zgony. W porównaniu z danymi z poprzednich dekad5, ilość pacjentów z hepatotoksycznością zwiększyła się ponad dwukrotnie a liczba zgonów czterokrotnie. Jednakże, wydarzenia te były zgrupowane i sporadyczne. Ludzie, którzy nie mieszkają w ACT zdają się być w grupie podwyższonego ryzyka, tak jak imigranci (sześć ofiar przybyło ostatnio z Azji, gdzie spożycie dzikorosnących grzybów jest pospolite, i miało ograniczoną znajomość języka angielskiego). Ci, którzy spożywają grzyby w celach rekreacyjnych mogą również być narażeni.
Trwa przegląd kampanii dotyczących zdrowia publicznego oraz istniejących protokołów z leczenia i wydaje się to uzasadnione. Jednakże, zwiększona świadomość toksyczności Amanita phalloides może mieć efekt przeciwny zachęcając do wykorzystywania go dla szkody własnej, co jest niepokojące biorąc pod uwagę niską skuteczność istniejących metod leczenia.
Podejście do leczenia pacjentów z podejrzeniem zatrucia Amanita phalloides obejmuje szybkie rozpatrzenie diagnozy i identyfikację grzyba, jeśli dostępny jest świeży okaz lub próbka treści żołądkowej. Wymaga to kontaktu z mikologiem i wykonanie testu Meixnera. Test Meixnera jest przeprowadzany poprzez dodanie kwasu chlorowodorowego do próbki grzyba umieszczonej na gazecie; zmiana koloru na niebieski sugeruje obecność amatoksyny, choć sprawozdawano wyniki fałszywie pozytywne1. Leczenie obejmuje opiekę wspomagającą i odkażanie żołądkowo-jelitowe, i powinno rozważyć się zastosowanie antidotum10. Podczas fazy nieżytu żołądka i jelit wymagana jest resuscytacja płynowa by przywrócić stabilność hemodynamiczną i utrzymać perfuzję nerek. Amatoksyna jest obiektem recyrkulacji jelitowo-wątrobowej, więc powinno się podawać wielokrotne dawki węgla aktywowanego by ograniczyć reabsorpcję. Nosowo-żółciowy drenaż został również zastosowany do zmniejszenia recyrkulacji jelitowo-wątrobowej11. Przetestowane zostało leczenie pozaustrojowe, lecz skuteczność jest niewystarczająco skwantyfikowana.
Nieprawidłowości elektrolitów powinny być skorygowane, a poziomy enzymatyczne wątroby, INR, oraz poziomy mleczanu powinny być monitorowane w celach prognostycznych. Omówiono wskazania do przeszczepu wątroby. Tam gdzie to możliwe, przeszczep powinien być opóźniony o co najmniej 2-4 dni po zatruciu by pozwolić wyeliminować amatoksynę aby zapobiec zatruciu przeszczepu12. Wczesne predyktory ciężkiego zatrucia (lecz nie koniecznie śmierci) mogą również pomóc w podjęciu decyzji dotyczącej przeniesienia do specjalistycznego oddziału wątrobowego.
Obecnie stosuje się wiele odtrutek do leczenia pacjentów z zatruciem Amanita phalloides1,10. Dowody skuteczności są ograniczone dla wszystkich metod leczenia, głównie z powodu trudności związanych z badaniami na ludziach nieczęstego i sporadycznego typu zatrucia. Dwie analizy z badań obserwacyjnych w zatruciach ludzi wsparły rolę sylibininy i acetylocysteiny10,13; jednakże, pozytywne wnioski są ograniczone przez potencjalną stronniczość publikacji10,13. Żaden z zabiegów nie został poddany testom dawka-odpowiedź lub kontrolowanym u ludzi. Wiele badań na zwierzętach ma ograniczone znaczenie kliniczne, ponieważ zabiegi nie są opóźnione. Ponadto, badania invitro zademonstrowały wpływ benzylopenicyliny, acetylocysteiny i sylibininy w ludzkich hodowlach hepatocytów14-16 lecz nie hepatocytów psich17. Badanie na świniach zademonstrowało brak korzystnego wpływu sylibininy, acetylocysteiny, benzylopenicyliny, cymetydyny lub kwasu tiooctowego, podanych 4 godziny po zatruciu18. W naszej serii przypadków, czterech z 10 pacjentów z klinicznie istotnym zatruciem zmarło, pomimo użycia dożylnej sylibininy i innych metod leczenia u dziewięciu z nich. Nieznane są optymalne dawki i synchronizacja odtrutek, oraz zakres przyjęcia amatoksyny, dla którego odtrutki są skuteczne.
Pomimo tych ograniczeń, sylibinina jest nadal importowana do Australii i jest powszechnie stosowana gdzie indziej. Decyzje dotyczące zasobów magazynowych sylibininy wymagają rozważenia kosztów (około 1400$/dzień/pacjent), wygaśnięcia zapasu, oraz czasu otrzymania zastępstwa lub dodatkowego zapasu (potencjalnie długi, gdyż nie jest sprzedawana w Australii). Nasze doświadczenie sugeruje, że wymagana jest wiedza Centrum Informacji Toksykologicznej o zapasach sylibininy, oraz szybka komunikacja z dystrybutorem i szpitalami. Skoordynowane podejście narodowe (np., krajowy wykaz odtrutek) może być użyteczne, biorąc pod uwagę, że zatrucie Amanita phalloides nie jest ograniczone do ACT.
Badanie krwi, które wykrywa amatoksynę byłoby użyteczne do potwierdzenia narażeń dla celów epidemiologicznych. Analiza ilościowa, jeśli jest szybko dostępna, może wspierać istniejące testy prognostyczne, choć potrzeba wpierw więcej badań by ułatwić interpretację tych wyników - na przykład, by opracować nomogram dla stratyfikacji ryzyka, podobny do podejścia stosowanego dla zatrucia paracetamolem. Analiza amatoksynowa może również być użyteczna dla określenia, kiedy stężenie amatoksyny we krwi jest wystarczająco niskie u indywidualnego pacjenta by umożliwić przeszczep wątroby, gdy jest to wymagane, bez późniejszego zatrucia przeszczepu.
Prowadzenie jest kontrowersyjne u pacjentów, którzy pojawiają się wcześnie po spożyciu grzybów, które mogą być Amanita phalloides lecz nie mają klinicznych objawów znacznego zatrucia. Zidentyfikowaliśmy dwoje takich pacjentów z korzystnymi wynikami (choć spożycie Amanita phalloides nie zostało potwierdzone). W takich przypadkach, ryzyko spożycia Amanita phalloides powinno być wyjaśnione poprzez konsultację z mikologiem i/lub przeprowadzenie testu Meixnera. Po skonsultowaniu z Centrum Informacji Toksykologicznej powinno rozważyć się wczesną interwencję, obejmującą dekontaminację i odtrutki.
Badania kliniczne odtrutek na zatrucie Amanita phalloides byłyby niezwykle pomocne, gdyż nie ma dobrze dowiedzionych metod leczenia, i mogą istnieć nieznane jeszcze, lecz tańsze i powszechniejsze alternatywy dla sylibininy. Badanie obserwacyjne sylibininy (ClinicalTrials.gov Identyfikator, NCT00915681) jest w toku, lecz nie zarejestrowano żadnych randomizowanych prób kontrolnych a większość wytycznych jest zgodna z przyjętymi standardowymi praktykami w Europie.
Zatrucie Amanita phalloides jest problemem zdrowia publicznego w Australii, zwłaszcza w ACT, a współczynnik śmiertelności jest potencjalnie wysoki. Na podstawie danych obecnie dostępnych, zalecamy leczenie z opieką podtrzymującą, wielokrotne dawki węgla aktywowanego, dożylną sylibininę, oraz acetylocysteinę, a także rozważenie przeszczepu wątroby.
Podziękowania: Dziękujemy Emily Diprose za pomocne komentarze na temat tego artykułu.
Interesy konkurencyjne: Brak istotnych informacji.
komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze
komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze komentarze