| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ten artykuł jest bezpośrednio powiązany z następującym/i artykułami:: implikacje dla psychoterapii wspomaganej psychedelicznie wzmocniony repertuar dynamicznych stanów mózgu podczas doznania psychedelicznego homologiczne rusztowania funkcjonalnych sieci mózgu czy była to wizja czy sen na jawie mózg entropiczny - teoria stanów świadomych sygnalizowanych badaniami neuroobrazowania z lekami psychedelicznymi Neuralne korelaty stanu psychedelicznego określone badaniami fMRI z psilocybiną.(Neural correlates of the psychedelic state as determined by fMRI studies with psilocybin)byRobin L. Carhart-Harrisa,b, David Erritzoea,c, Tim Williamsb, James M. Stonea, Laurence J. reeda, Alessandro Colasantia, Robin J. Tyackea, Robert Leechd, Andrea L. Maliziab, Kevin Murphye, Peter Hobdene, John Evanse, Amanda Feildingf, Richard G. Wisee, oraz David J. Nutta,b,1aJednostka neuropsychofarmakologii; dImperialny Koledż Londyński, Londyn W12 0NN, Królestwo Zjednoczone; aAkademicka Jednostka Psychiatrii, Uniwersytet Bristolski, Bristol BS8 2BN, Królestwo Zjednoczone; eCentrum Badań Obrazowania Mózgu, Uniwersytet Cardiffski, Cardiff CF10 3AT, Królestwo Zjednoczone; fFundacja Beckley, Beckley Park, Oksford OX4 9SY, Królestwo Zjednoczone; oraz cJedostka Badań Neurolobiologicznych, Rigshospitalet, oraz Centrum Molekularnie Zintegrowanego Obrazowania Mózgu, Uniwersytet Kopenhaski, DK-2100 Kopenhaga, Dania Przedagowane przez Leslie Lars Iversen, Uniwersytet Oksfordzki, Królestwo Zjednoczone, i zatwierdzone 20 Grudnia 2011 (do przeglądu otrzymano 3 Grudnia, 2011) original report: http://www.pnas.org/content/109/6/2138.full.pdf backup source: http://www.psilosophy.info/resources/2138.full.pdf [ tłumaczenie: cjuchu ]
Udział autorów:
Spis Tresci: Leki psychedeliczne mają długą historię stosowania w ceremoniach leczniczych, lecz mimo odnowionego zainteresowania ich terapeutycznym potencjałem, wciąż wiemy bardzo mało o tym jak działają w mózgu. Zastosowaliśmy tu psilocybinę, klasyczny psychedelik znajdujący się w magicznych grzybach, oraz bezzadaniowy protokół czynnościowy MRI (fMRI) (task-free functional MRI protocol), opracowany do uchwycenia przejścia od normalnej świadomości do stanu psychedelicznego. Zastosowano perfuzję znakowania spinów krwi tętniczej (Arterial Spin Labeled Perfusion) oraz obrazowanie poziomu utlenionej krwi fMRI (blood-oxygen level-dependent [BOLD] fMRI) do mapowania mózgowego przepływu krwi i zmian w natlenieniu krwi żylnej przed i po dożylnych wstrzyknięciach placebo i psilocybiny. Piętnastu zdrowych ochotników przetomografowano znakowaniem spinów krwi a kolejnych 15 przy pomocy BOLD. Jak przewidziano, po psilocybinie zaobserwowano gruntowne zmiany świadomości, lecz co zaskakujące, zaobserwowano jedynie spadki w mózgowym przepływie krwi i sygnale BOLD, i były one maksymalne w rejonach centr, takich jak wzgórze (thalamus) i kora przedniego i tylnego zakrętu (ACC i PCC anterior and posterior cingulate cortex). Spójnym odkryciem była zmniejszona aktywność w ACC/środkowa kora przedczołowa (mPFC - medial prefrontal cortex) a rozmiar tego spadku przewidział intensywność efektów subiektywnych. Bazując na tych wynikach, została przeprowadzona analiza seed-based farmakofizjologicznej interakcji/czynnościowości (seed-based pharmaco-physiological interaction/functional connectivity analysis) wykorzystując obszar (seed) przyśrodkowo przedczołowy. Psilocybina spowodowała znaczne zmniejszenie dodatniego połączenia między mPFC i PCC. Wyniki te wskazują wyraźnie, że subiektywne efekty leków psychedelicznych spowodowane są przez obniżoną aktywność i przyłączeniowość w kluczowych ośrodkach czynnościowych mózgu, umożliwiając stan nieograniczonego (unconstrained) poznawania. Słowa kluczowe: sieć trybu domyślnego, halucynogeny, serotonina, depresja, receptor 5-HT2A Psilocybina jest prolekiem psylocyny (4-hydroksy-dimetylotryptaminy), głównego związku halucynogennego magicznych grzybów, oraz klasycznego dragu psychedelicznego ("objawiającego umysł"). Psilocybina była przez wieki stosowana w ceremoniach uzdrawiających1, a od niedawna w psychoterapii2; jest w stanie stymulować przemożne doznania egzystencjalne3, które mogą pozostawić trwałe wrażenie psychologiczne4. Jednakże, mimo bogatej literatury o jej zjawiskowości, bardzo mało wiemy obecnie o tym, jak w mózgu wytwarzane są jej efekty. Niniejsze badanie starało się odnieść do tej kwestii stosując techniki komplementarnie czynnościowego MRI (fMRI) oraz protokół opracowany do obrazowania przejścia od normalnej świadomości stanu czuwania do stanu psychedelicznego. Dwie grupy zdrowych badanych zostało podczas dożylnego zastrzyku psilocybiny przetomografowanych perfuzyjnym znakowaniem spinów krwi tętniczej (ASL) oraz obrazowaniem poziomu utlenionej krwi (BOLD) fMRI. Subiektywne efekty psilocybiny, wstrzykiwanej ponad 60 s (2 mg w 10 ml soli fizjologicznej), rozpoczęły się w ciągu kilku sekund5, pozwalając uchwycić odpowiadającą im zmianę w stanie mózgu. WynikiPerfuzja ASL fMRI. Piętnastu zdrowych, halucynogennie obytych badanych (pięć kobiet), średnia wieku 34,1 (SD 8,2) zostało przeskanowanych ASL. Badani przeszli skanowanie anatomiczne a następnie dwa bezzadaniowe skany czynnościowe, każde trwające 18 min. Badanych poinstruowano by się zrelaksowali oraz wyświetlono krzyżyk fiksacyjny. Roztwory wstrzykiwano ręcznie przez ponad 60 s, rozpoczynając 6 min po rozpoczęciu każdego skanu czynnościowego. Badani otrzymali placebo (10 ml soli fizjologicznej) przy pierwszym skanowaniu oraz psilocybinę (2 mg w 10 ml soli fizjologicznej) przy drugim. Intensywność efektów subiektywnych została oceniona przez naciśnięcie przycisku na wizualnej skali analogowej 0-10 (10 = efekty ekstremalnie intensywne) na początku każdego skanu czynnościowego, tuż przed zastrzykiem, 5 minut po zastrzyku oraz 12 minut po zastrzyku. Średnia ocena 5 minut po zastrzyku wynosiła 6,7 (±1,9), oraz 5,2 (±2,3) 12 minut po zastrzyku. Wcześniejsza praca ukazała, że efekty 2 mg psilocybiny dożylnie są porównywalne z ~15 mg psilocybiny podanej doustnie, co uważane jest za dawkę umiarkowaną6. Dziewiętnaście dodatkowych pozycji oceniono bezpośrednio po każdym skanie ASL. Ryc. 1 pokazuje 10 najbardziej ocenianych pozycji z dwóch badań. Oceny dla wszystkich pozycji użytych w badaniach ASL i BOLD można znaleźć w Tabeli S1.
Interakcja między mózgowym przepływem krwi (CBF) a zdarzeniem zastrzyku została odwzorowana, porównując CBF przed i po zastrzyku. Efekty subiektywne zaczęły się pod koniec stadium zastrzyku i osiągnęły długotrwały szczyt po ~4 min5. Wyniki pierwszego poziomu zostały wprowadzone do analizy wyższego poziomu, porównującej CBF po psilocybinie z CBF po placebo dla wszystkich 15 badanych. Ryc. 2 ukazuje te wyniki.
Wyniki poziomu grupowego (Ryc. 2) ujawniły istotne spadki CBF w rejonach podkorowych (wzgórzu dwustronnym, skorupie, oraz podwzgórzu [kolejno ang. - bilateral thalamus, putamen, hypothalamus]) oraz w rejonach korowych (tylny zakręt obręczy [PCC], kora retrosplenialna, przedklinek, zakręt kątowy dwustronny, zakręt nadbrzeżny, przednia i grzbietowa kora zakrętu obręczy [ACC], zakręt przyobręczy, kora przyśrodkowa przedczołowa [mPFC], kora czołowo-wyspowa, kora boczna okołooczodołowa, wieczko czołowe, zakręt przedśrodkowy, oraz górny, środkowy i dolny zakręt czołowy [kolejno ang. - posterior cingulate cortex, retrosplenial cortex, precuneus, bilateral angular gyrus, supramarginal gyrus, rostral and dorsal anterior cingulate cortex, paracingulate gyrus, medial prefrontal cortex, frontoinsular cortex, lateral orbitofrontal cortex, frontal operculum, precentral gyrus, superior, middle and inferior frontal gyrus]) (Ryc. S1). Spadki były zlokalizowane w wysoko-poziomowych regionach asocjacyjnych (np. PCC oraz mPFC) oraz ważnych ośrodkach czynnościowych, takich jak wzgórze, PCC i ACC/mPFC. By ocenić dynamikę skroniową zmian CBF po zastrzyku, przygotowano maski wzgórzowe, ACC, oraz PCC; woksele wewnątrz nich były ograniczone do tych, które były istotnie zmniejszone po psilocybinie. Dla każdego regionu zainteresowania (ROI - region of interest), procentowa zmiana CBF po zastrzyku była wykreślana na tle czasu (Ryc. 3). Wszystkie ROI ukazały gwałtowne spadki CBF po psilocybinie, które utrzymywały się podczas skanowania. By sprawdzić związek między regionalnymi zmianami CBF a efektami subiektywnymi, wykreśliliśmy zmianę CBF każdego ROI badanego po psilocybinie na tle ich wskaźników intensywności efektów leku (Ryc. 3d). Dla każdego ROI, było widać, że im większe spadki CBF, tym intensywniejsze efekty subiektywne.
BOLD fMRI. Oddzielna próbka 15 badanych została przeskanowana BOLD fMRI. Skany BOLD miały miejsce ~6 miesięcy po ASL. Próbka obejmowała dwie kobiety i miała średnią wieku 32 (SD 8,9). Badani przeszli skan anatomiczny, po którym mieli skanowanie BOLD bezzadaniowe przy zamkniętych oczach, które trwało 12 min. Procedura ta odbyła się na dwóch wizytach, ~14 dni od siebie. W jednym przypadku podano placebo, a w następnym psilocybinę w kolejności równoważonej. Zastrzyki zaczęły się 6 minut po rozpoczęciu skanowania, postępując tą samą procedurą, co badanie ASL. Dane zostały odfiltrowane górnoprzepustowo z graniczną 300s, a do wymodelowania zmian w sygnale BOLD pokrywającym się z wydarzeniem zastrzyku zastosowano farmakodynamiki dożylnej psilocybiny5. Wyniki z pierwszego poziomu zostały wprowadzone do analizy wyższego poziomu, porównując zmiany sygnału BOLD przed i po psilocybinie, oraz przed i po psilocybinie vs. przed i po placebo (Ryc. 4, górne). Regionalne spadki w sygnale BOLD były podobne do regionalnych spadków w CBF zaobserwowanych przy ASL, ze stałymi spadkami w mPFC, brzusznej PCC, skorupie, jądrze niskowzgórzowym (Ryc. 4. dolne). Wystąpiły jednak dodatkowe spadki sygnału BOLD (np. w obszarach wzrokowych wyższego rzędu), które nie zostały zaobserwowane przy ASL (Ryc. 4. górne, oraz Ryc. S2).
Interakcja farmakofizjologiczna. Wyniki te wskazują na udział ACC/mPFC w mechanizmie działania psilocybiny. ACC/mPFC ukazało zmniejszone CBF (Ryc. 2) i sygnał BOLD (Ryc. 4) po psilocybinie oraz wielkość spadków CBF dodatnio skorelowanych z intensywnością subiektywnych efektów leku (Ryc. 3). Bazując na tych wynikach, dla analizy interakcji psychofizjologicznej (PPI) wybrano ROI brzuszno-przyśrodkowy przedczołowy (vmPFC) (ventromedial prefrontal) (Ryc. 5, czerwony). PPI bada zmiany sprzężenia liniowego przy udziale czynnika psychologicznego. W naszym przypadku, czynnikiem tym było podanie psilocybiny. Wniosek ten oznacza, że, ściśle mówiąc, mamy do czynienia z interakcją farmakofizjologiczną. Choć PPI określane są powszechnie jako analizy czynnościowości, mogą być również traktowane jako testy zmian połączeniowości efektywnej (effective connectivity vs. functional connectivity - czynnościowość) zgodnie z prostym modelem liniowym wpływu jednego regionu na drugi.
Dla każdego badanego, serie czasowe vmPFC wprowadzono w model, który obejmował niezależne serie czasowe materii szarej, materii białej, oraz płynu mózgowordzeniowego jako regresorów braku zainteresowania. Ryc. 5 przedstawia regiony gdzie, przez cały skan placebo, aktywność była sprzężona dodatnio (żółte/pomarańczowe) oraz ujemnie (niebieskie) z aktywnością w vmPFC. Jednakże, istotne obrazy ukazano następująco na Ryc. 5: środkowy rząd pokazuje regiony, gdzie aktywność stała się znacznie mniejsza (niebieskie) i bardziej (czerwone) sprzężona z aktywnością w vmPFC po zastrzyku psilocybiny, a dolny rząd przedstawia te skutki względem tych po placebo.
Korekta fizjologiczna i wstrzymanie oddechu. BOLD oraz ASL fMRI mierzą zmiany sygnału naczyniowego, sprzężone ze zmianami aktywności nerwowej. Dlatego ważne, by zająć się czynnikami, które mogą modulować unaczynnienie mózgu bez wpływania na aktywność nerwową. Na przykład, wzrosty dwutlenku węgla we krwi, które pojawiają się ze zmianami w oddychaniu mogą prowadzić do wzrostów w CBF7. Tak więc, aby zająć się ewentualnością, iż zaobserwowane w tym badaniu efekty były spowodowane nieneuronalnymi zmianami fizjologicznymi, przed powtórzeniem opisanych powyżej analiz BOLD, z danych czynnościowych wycofano wariancję fizjologiczną (tj, rytm serca, rytm oddechu, i głębokość oddechu). Ten krok korygujący nie zmienił istotnie statystycznych map parametrycznych (Ryc. S3), sugerując, że zmiany parametrów fizjologicznych nie były odpowiedzialne za dodatnie wyniki. Ponadto, by zbadać ewentualność, iż psilocybina wpłynęła bezpośrednio na unaczynnienie mózgowe, dołączyliśmy na końcu każdego skanu BOLD, paradygmat zablokowanego wstrzymania powietrza. Wiadomo, że hiperkapnia istotnie zwiększa sygnał BOLD przez wazodylatację wywoływaną CO2 (zobacz odn. 7 i Ryc. S4); dowodzono tym samym, że bezpośredni wpływ psilocybiny na unaczynnienie mózgu mógł powodować zmianę reakcji BOLD na wstrzymanie oddechu. Jednakże, w reakcji BOLD na wstrzymanie oddechu po psilocybinie i placebo nie stwierdzono różnic, co sugeruje, że lek nie zadziałał bezpośrednio na układ naczyniowy.
OmówieniePrzedstawione tu badania fMRI ujawniły istotne i spójne wyniki. Psilocybina znacząco zmniejszyła przepływ krwi w mózgu i natlenienie żylne w sposób, który korelował z jej subiektywnymi efektami, i znacznie zmniejszyła dodatnie sprzężenie dwóch kluczowych centr strukturalnych (mPFC i PCC). Zastosowanie przez nas fMRI do zmierzenia aktywności stanu spoczynkowego mózgu po psychedeliku jest wyjątkowe, a ponieważ wyniki są nieoczekiwane, wymagają pewnego wyjaśnienia. Wpływ psilocybiny na aktywność spoczynkową mózgu został wcześniej zmierzony przy pomocy PET i metabolizmu glukozy8. Badanie to stwierdziło ogólny wzrost metabolizmu glukozy po doustnej psilocybinie, co jest niespójne z wynikami fMRI. Jedno z możliwych wyjaśnień tej rozbieżności wiąże się z faktem, że znacznik stosowany do mierzenia metabolizmu glukozy (18F-fluorodeoksyglukoza) posiada długi okres połowicznego rozpadu (110 min). W ten sposób efekty psilocybiny, zmierzone przez PET, są znacznie większymi skalami czasowymi niż opracowane naszymi pomiarami fMRI. Dlatego możliwe, że fazowe lub krótkoterminowe efekty psilocybiny ukazują pewien odskok, który jest wykrywany przez dłużej okresowe zmiany w metabolizmie glukozy. Hipotezę tę pomogą uświadomić bardziej bezpośrednie pomiary aktywności nerwowej, lecz na poparcie wnioskowania, że psilocybina zmniejsza aktywność nerwową, bezpośrednie zapisy korowych lokalnych potencjałów polowych (LFP) u szczurów stwierdziły szerokopasmowe spadki siły LFP w stanie spoczynkowym po zastrzyku psilocybiny - wliczając siłę γ 9 - zmiany, które wiadomo, że korelują ze zmianami w sygnale BOLD10. Powszechnie przyjmuje się, że psychedeliki działają poprzez zwiększenie aktywności nerwowej; jednak nasze wyniki poddają to w wątpliwość. Psylocyna jest zróżnicowanym agonistą receptora serotoninowego, ale istnieje ogólne porozumienie, iż charakterystyczne efekty subiektywne i zachowaniowe psychedelików inicjowane są przez stymulacje receptorów serotoninowych (5-hydroksytryptamina, 5-HT) 2A 11. Możliwe, że deaktywacje obserwowane w obecnym badaniu były spowodowane stymulowaniem receptorów 5-HT, innych niż 5-HT2A; wydaje się to jednak nieprawdopodobne, przyjmując, że powinowactwo psychedelików z receptorami 5-HT2A koreluje z ich potencją12, i że antagoniści 5-HT2A blokują subiektywne efekty psychedelików13. Istnieje znaczna część świadectw przedklinicznych, mówiących że stymulacja receptorów 5-HT2A zwiększa transmisję GABAergiczną i inhibicję komórki piramidowej14-21, co może wyjaśniać deaktywacje obserwowane tutaj (Ryc. 2 i 4). Badania fMRI ze związkami serotonergicznymi, które stymulują inne receptory 5-HT, takie jak 5-HT2C22 lub (głównie) receptor 5-HT1A23, nie stwierdziły wyników porównywalnych do przedstawionych tutaj, a receptory 5-HT2A obecne są w wysokim skupieniu w regionach korowych, które zostały znacznie zdezaktywowane i odsprzęgnięte po psilocybinie (Tabela S2). Stymulacja receptora 5-HT2A zwiększa pobudzenie w komórce gospodarza poprzez redukcję wypływających prądów potasowych24. Tak więc, jeśli receptor 5-HT2A wpływa na zaobserwowane deaktywacje, wówczas mogło to być przez indukowane 5-HT2A pobudzenie szybko wyładowujących (ang. - fast spiking) interneuronów zakończonych na komórkach piramidowych (np. odn. 24) lub przez indukowane 5-HT2A pobudzenie komórek piramidowych wystrzeliwujących na interneurony25. Niezależnie od tego jak efekty te zostały zainicjowane na poziomie receptora, dla nas niezbędne jest zaproponowanie wyjaśnienia funkcjonalnego dla nich. Warto zauważyć, że regiony, które wykazały najbardziej spójne deaktywacje po psilocybinie (np. PCC i mPFC) są również tymi, które wykazały nieproporcjonalnie wysoką aktywność w normalnych warunkach26. Na przykład, metabolizm w PCC jest ~20% wyższy niż większości pozostałych regionów mózgu27, ale psilocybina zmniejszyła w nim przepływ krwi do 20% u niektórych badanych. Funkcja PCC owiana jest pewną tajemnicą; jej duży rozmiar, zabezpieczona lokalizacja, oraz bogate unaczynnienie oznacza, że jest dobrze chroniona przed uszkodzeniami. Wysoka aktywność metaboliczna PCC i sieci trybu domyślnego (DMN - default-mode network), z którą jest powiązana26 doprowadziła niektórych do spekulacji o jej znaczeniu funkcjonalnym, postulując rolę w świadomości 28 oraz konstruktach wysokiego poziomu, takich jak jaźń29 lub "ego"30,31. W rzeczywistości wiadomo, że DMN jest aktywowana podczas odwoływania do siebie (self-referencing)28 i innych funkcji wysokiego poziomu powiązanych z konstruktem jaźni (self-construct)27. Wiadomo ponadto, że regiony DMN hostują największą ilość połączeń kortyko-kortykalnych w mózgu, czyniąc je ważnymi "centrami komunikacyjnymi"32. Centra te mogą mieć decydujące znaczenie dla efektywnego przepływu informacji w mózgu umożliwiając komunikację między różnymi regionami poprzez najmniejszą ilość połączeń33. Jednakże, taka integracyjna funkcja mogłaby nadawać tym regionom znaczną odpowiedzialność, co może wyjaśniać dlaczego ich deaktywacja ma taki przemożny wpływ na świadomość, jak tu pokazano.
Wyniki te mogą mieć implikacje wychodzące poza wyjaśnienie jak działa psilocybina w mózgu sugerując, że w normalnych warunkach DMN jest kluczowa dla utrzymywania integracji poznawczej i dla ograniczania. Wniosek ten jest spójny z metaforą "zaworu redukującego" Aldousa Huxleya36 oraz z "zasadą wolnej energii" Karla Friston'a35, które proponują, że umysł/mózg działa by ograniczać swe doświadczanie świata. Szczególnie intrygujące były wyniki interakcji farmakofizjologicznej, ukazujące istotne spadki dodatniego sprzężenia między PCC i mPFC po psilocybinie. Wynik ten można rozumieć pod względem regresji aktywności PCC na aktywność mPFC, w której spadek regresji maleje. Wniosek ten albo można interpretować jako spadek (wstecznej lub górno-dolnej) czynnościowości od regionów przedczołowych do ciemieniowych, albo równoznacznie, jako wzrost w dwustronnym (przednim lub spodnio-górnym) kierunku od regionów ciemieniowych do przedczołowych. Ta asymetryczna zmiana w sprzężeniu, wywołana psilocybiną, jest spójna ze zmniejszeniem wrażliwości powierzchniowych komórek piramidowych w regionie ciemieniowym ukierunkowanym przez aferenty przedczołowe, które mogą być powiązane lub nie, z kompensacyjnym wzrostem wpływu regionów ciemieniowych na aktywność przedczołową. Jakiekolwiek są zasadnicze mechanizmy synaptyczne, wyniki te dostarczają jasnego dowodu na perturbację w dwustronnym sprzężeniu między tymi dwoma obszarami asocjacji i mówią o zrównoważeniu aktywności hierarchicznej w rozsiedlonych trybach wysokiego poziomu. Wreszcie, zgodnie z historią ich stosowania jako pomocników w psychoterapii, ostatnio ponownie pojawił się pomysł, że psychedeliki mogą być użyteczne w leczeniu pewnych chorób psychicznych36. Dlatego wydaje się istotne, że wiadomo, iż aktywność37 i czynnościowość 38 mPFC są podwyższone przy depresji i znormalizowane po skutecznym leczeniu39. mPFC był stale deaktywowany psilocybiną (Ryc. 4) a rozmiar deaktywacji korelował z subiektywnymi efektami leku (Ryc. 3). Depresja została scharakteryzowana jako stan "nadstabilny", w którym poznawanie jest zdecydowanie pesymistyczne39. Cecha pesymizmu została powiązana z niedostateczną stymulacją receptora 5-HT2A40, 41, zwłaszcza w mPFC40, a hiperaktywność mPFC została powiązana z patologicznym rozpamiętywaniem42. Niedawna praca ukazała, że psilocybina może zwiększać subiektywne dobre samopoczucie4 oraz cechę otwartości 43 kilka miesięcy po ostrym doznaniu, a punktacje depresji u pacjentów śmiertelnie chorych na raka były znacznie obniżone 6 miesięcy po leczeniu psilocybiną2. Nasze wyniki sugerują biologiczny mechanizm na to: zmniejszona aktywność mPFC przez stymulację receptora 5-HT2A. Do przetestowania tej hipotezy i przypuszczalnej przydatności psilocybiny w depresji potrzeba dalszej pracy. Zaobserwowaliśmy również obniżone CBF w podwzgórzu po psilocybinie (Ryc. 2), co może wyjaśniać anegdotyczne raporty, iż psychedeliki zmniejszają objawy klasterowych bólów głowy44. Zwiększone CBF podwzgórza zaobserwowano podczas ostrego bólu głowy u cierpiącego na klasterowy ból głowy45, a wyhamowanie podwzgórza przez bezpośrednią stymulację elektryczną może zapewnić ulgę terapeutyczną przy tej chorobie46. Podsumowując, zastosowaliśmy tu zaawansowany i wszechstronny protokół fMRI do zobrazowania mózgowych efektów psilocybiny. Badania te oferują najbardziej szczegółowe sprawozdanie do dnia dzisiejszego o tym jak w mózgu wytwarzany jest stan psychedeliczny. Wyniki wskazują na zmniejszenie aktywności i czynnościowości w centrach komunikacyjnych mózgu, zezwalając na nieograniczony rodzaj poznawania. Materiały i metodyWszyscy badani udzielili świadomej zgody na uczestnictwo w badaniu. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyki badań National Health Service. Przeprowadzono badanie fizyczne, obejmujące elektrokardiogram (ECG), rutynowe testy krwi, oraz narkotykowe i ciążowe testy moczu. Przeprowadzono ocenę psychiatryczną i uczestnicy ujawniali swoje historie o braniu dragów. Kryterium wykluczającym było: wiek mniej niż 21 lat, ciąża, historie osobistych zaburzeń psychicznych lub najbliższej rodziny, uzależnienie, choroba układu sercowo-naczyniowego, klaustrofobia, lęk przed krwią lub igłami, lub znacznie niekorzystna reakcja na halucynogen. Wszyscy badani mieli wcześniejsze doświadczenie z lekiem halucynogennym lecz nie w ciągu 6 tygodni od badania. Skan anatomiczny MRI. Całe obrazowanie przeprowadzono na systemie 3T GE HDx. Dla każdego skanu czynnościowego, otrzymaliśmy wstępny skan 3D FSPGR w położeniu osiowym, o polu widzenia = 256 x 256 x 192 i macierzy = 256 x 256 x 192 dający rozdzielczość 1 mm woksela izotropowego (TR/TE=7,9/3,0 ms; czas inwersji = 450 ms; kąt obrotu = 20°). Metody MRI. Pomiar względnej perfuzji ASL. Całomózgowa perfuzja została zmierzona dzięki sekwencji single-shot pulsed ASL PICORE (proximal inversion with a control for off-resonance effects) [proksymalna inwersja z kontrolą efektów pozarezonansowych]) QUIPSSII (quantitative imaging of perfusion using a single subtraction [jakościowe obrazowanie perfuzji stosujące pojedyncze odejmowanie]) z odczytem GE-EPI. Uzyskano 240 oznacznikowanych par obrazów z 16 przekrojami osiowymi (rozdzielczość woksela 3 x 3 x 6 mm, macierz = 64 x 64, z 1mm szczeliną w kierunku osiowym) (TR/TE=2200/19,8 ms, czas pojedynczej inwersji przy TI1=700 a TI2=1,350 ms dla najbardziej proksymalnego przekroju). Do ocenienia powodowanej lekiem modulacji sygnału perfuzji zastosowano ogólne modele liniowe. W analizie pierwszego poziomu, różnica między znacznikowymi a kontrolnymi obrazami została wyraźnie odwzorowana jako jeden regresor przedstawiający średnią perfuzję wokselową (voxel-wise) na skan na woksel. Drugi regresor był ustalany z interakcji pierwszego regresora i ocenionego przebiegu czasu na podstawie farmakodynamiki leku5. Przedstawia to wewnątrz skanową modulację perfuzji przez lek. Wyniki dopasowania tego modelu na pierwszym poziomie zostały połączone w analizie wyższego poziomu w obrębie badanych by porównać modulację perfuzji podczas zastrzyku psilocybiny z tą przy zastrzyku z soli fizjologicznej. Przeprowadzono analizę efektów mieszanych. Statystyczne mapy parametryczne Z zostały oprogowane rozmiarem klastra z>2,3 a całomózgowa istotność P<0,05. Aby pomóc w tym procesie, dane perfuzji przeszły odkształcenie dla zniekształceń pola B0 i zostały dorejestrowane do T1-ważonego wysokorozdzielczościowego (1 x 1 x 1 mm) skanu strukturalnego, który sam został dorejestrowany do wzorca mózgu w rozdzielczości 1 mm, Montrealskiego Neurologicznego Instytutu (MNI), stosując rejestrowanie nieliniowe. Pomiary BOLD. Dane fMRI ważone BOLD zostały uzyskane stosując sekwencję gradient echo EPI, TR/TE 3000/35 ms, pole widzenia = 192 mm, 64 x 64 macierz gromadzenia, współczynnik przyśpieszenia równoległego = 2,90° kąta obrotu. Uzyskano pięćdziesiąt trzy skośno osiowe przekroje w przeplatany sposób, każdy 3 mm grubości z zerową szczeliną międzyprzekrojową (woksele 3 x 3 x 3 mm). Całkowicie uzyskano 240 wolumenów. Na pierwszym poziomie, do wymodelowania zmian sygnału BOLD została zastosowana prosta funkcja kwadratowa sygnalizowana przebiegiem czasu dożylnych subiektywnych efektów psilocybiny5. Analiza mieszanych efektów została przeprowadzona na poziomie grupy. Statystyczne mapy parametryczne Z zostały oprogowane stosując klastry określone przez z>2,3, a całomózgowy próg istotności klastra P<0,05. Wyniki zostały dorejestrowane do T1-ważonego wysokorozdzielczościowego (1 x 1 x 1 mm) skanu strukturalnego, który sam został nieliniowo dorejestrowany do 1 mm wzorca mózgu MNI. Analiza farmakofizjologicznej interakcji/czynnościowość. Środkowo przedczołowy ROI został wyrysowany na mapach spadków CBF i BOLD standardowego wzorca mózgu. Maska ta została następnie przekształcona w przestrzeń czynnościową pojedynczego badanego i dla każdego badanego otrzymane zostały serie czasowe. Materia szara, materia biała, oraz CSF zostały zsegmentowane w anatomicznym obrazie każdego badanego i maski te zostały oprogowane i przekształcone w przestrzeń czynnościową. Otrzymano ich serie czasowe i zastosowano je jako regresory braku zainteresowania w ogólnym modelu liniowym. Głównymi kontrastami zainteresowania na skanie każdego badanego była interakcja między czynnościowością vmPFC a wydarzeniem zastrzyku (tj. zostały wygenerowane mapy ukazujące regiony gdzie aktywność stała się istotnie bardziej lub mniej sprzężona z aktywnością w ROI vmPFC po zastrzyku vs. przed). Oddzielnie wygenerowano mapy dla wpływu zastrzyku psilocybiny (Ryc. 5, środkowe) i zastrzyku psilocybiny vs. zastrzyku placebo (Ryc. 5, dolne). Wszystkie mapy zostały wygenerowane poprzez analizy efektów mieszanych, oprogowane rozmiarem klastra wynoszącym 2,3, oraz skorygowane całomózgowo dla porównań wielokrotnych z wartością P wynoszącą 0,05. Fizjologiczna korekcja szumu. Po zastrzyku psilocybiny mogą wystąpić zmiany w rytmach fizjologicznych, takich jak cykl oddechowy i sercowy, prowadząc do zmian w stanie spoczynku fluktuacji sygnału BOLD, zniekształcając w ten sposób analizy czynnościowości. W celu dostrojenia do takich przekłamań, zastosowano układ korekcji fizjologicznej. Wykresy oddechu, serca oraz końcowo-wydechowego CO2 zostały zarejestrowane podczas uzyskiwania MR stosując odpowiednio miechy na klatkę piersiową, oksymetr pulsowy, oraz kaniulę nosową przyczepioną do kapnografu. Po uzyskaniu rytmów cyklu, z danych zostały usunięte składowe oddychania i cyklu sercowego (dwa oddechowe, dwa sercowe i jeden okres interakcji) stosując RET-ROICOR47. Wariancja została usunięta ze względu na zmiany rytmu serca i oddychania48, 49 wraz z końcowo-wydechowymi fluktuacjami związanymi z CO250 stosując analizy ogólnego modelu liniowego. Reaktywność układu mózgowo naczyniowego. Psilocybina może zmienić reaktywność układu mózgowo naczyniowego (CVR), zdolność naczyń krwionośnych do reagowania na bodziec, wprowadzając w ten sposób błąd między warunkami. By określić czy wystąpiły zmiany w reaktywności, zostały uzyskane pomiary MR mierzące CVR stosując podejście Murphy et al.7. Pokrótce, podczas pozyskiwania danych MR o podobnym do powyższego gromadzeniu oraz wykresów końcowo-wydechowego CO2 uczestnicy zostali poproszeni o wykonanie zadania wstrzymania oddechu (30 s dynamicznego oddychania, 10 s wstrzymania oddechu). Reakcje BOLD na wstrzymanie oddechu zostały znormalizowane do wzrostów CO2 konkretnego badanego (subject-specific) by podać procent BOLD/mmHg, miarę CVR. Mapy te zostały przekształcone w przestrzeń MNI, a między warunkiem psilocybinowym i placebo przeprowadzono wokselowe (voxel-wise) parowane testy t. Podziękowania. Autorzy dziękują Alison Diaper, Ann Rich, Sue Wilson, i Karl Friston. Badania te otrzymały wsparcie finansowe oraz intelektualne z Beckley Foundation, a także wsparcie finansowe z Neuropsychoanalysis Foundation, Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, oraz Heffter Research Institute. Odnośniki
[ tłumaczenie: cjuchu ] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Odsłon od 07.05.2013
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||